殖民者的专制统治和残酷剥削激起印第安人和梅斯蒂索人（印欧混血人）的反抗，也引起土生白人的不满，社会矛盾不断加剧。在1776年美国革命和1789年法国大革命的影响下，总督辖区内受过教育的土生白人阶级开始觉悟，认识到自己的政治和经济利益与西班牙统治阶级的利益大不相同、甚至是不可调和的。他们中有些人主张进行改良，有些人主张脱离西班牙而独立，也有些人主张安于现状。土著民族和印欧混血人本来更加认同自己的民族特性，更加难以忍受宗主国政府沉重和非正义的压迫，开始发起新思想的宣传活动和武装反抗行动。1780年11月4日，印卡王室后裔何塞·加夫列尔·孔多尔坎基在南部通加苏卡揭竿而起，抓获并处死廷塔地区作恶多端的官长阿里亚加，11月16日在桑加拉拉打败前来镇压的西班牙军队，声威大震。随后他宣布废除奴隶制，解放黑人奴隶和取消印第安人的贡赋、“米达制”和商品摊派制，撤换西班牙人地方官吏，改由印第安人充任。起义得到各地印第安人响应和部分印欧混血人和土生白人的支持，义军迅速发展到6万人之众。1781年1月，起义军围攻库斯科，因装备精良的敌军大举增援被迫撤退。同年3月，孔多尔坎基自称“图帕克·阿马鲁二世”，意图恢复