19世纪初，在西属美洲独立运动中，巴拿马最初并没有被卷入革命的洪流之中。但由于其重要的战略位置，巴拿马不久便成为独立运动领导人的一个斗争砝码。委内瑞拉的弗朗西斯科·米兰达将军（Francisco Miranda）曾试图以运河开凿权换取英国的援助。1819年，西蒙·玻利瓦尔（Simon Bolivar）率革命军在博亚卡大败西班牙殖民军，解放了新格拉纳达，统治该地的西班牙总督从哥伦比亚逃往巴拿马并于两年后死去。1821年11月28日，巴拿马城宣告独立。独立以后，巴拿马面临着三种选择：是继续留在哥伦比亚共和国（当时由现哥伦比亚和委内瑞拉组成）内，还是与秘鲁或是墨西哥合并。由来自秘鲁和墨西哥的神职人员所提出的后两项选择被放弃，巴拿马成为哥伦比亚的一部分。加上后来加入的厄瓜多尔，由今天的委内瑞拉、哥伦比亚、巴拿马和厄瓜多尔组成了一个“大哥伦比亚共和国”。1826年，西蒙·玻利瓦尔在巴拿马主持召开了西属美洲独立后成立的4个国家所出席的大会，这4个国家是墨西哥、中美洲、哥伦比亚和秘鲁。当时独立战争的许多领导人都认为，在前西班牙殖民地上建立一个统一的政府，是驱逐西班牙殖民者以后的自然归宿，而西蒙·玻利