在中世纪早期，马其顿被强大的保加利亚王国占领，被视为西部保加利亚地区。公元971年，拜占庭帝国打败保加利亚王，将保加利亚国王劫掳到君士坦丁堡。保加利亚西部地区的一位贵族尼科拉起来争夺王位，不料尼科拉突然死亡，他的4个儿子在马其顿地区各霸一方，都要称王。其中，一个叫做萨莫伊尔的战胜了他的兄弟，于976年开始建立自己的国家，定都奥赫里德。其后，萨莫伊尔又从罗马教皇那里获得了“国王”的称号。40231781这个国家一直存在到1018年被拜占庭帝国灭亡。随后，马其顿成为巴尔干邻国争夺的对象，先后被保加利亚王国和塞尔维亚占领。1346年马其顿的中心城市斯科普里曾经是塞尔维亚国王杜尚加冕的地方。1392年，奥斯曼土耳其人攻占斯科普里。从此，马其顿被奥斯曼帝国统治长达5个多世纪。正如我们在前面所提到的，马其顿是奥斯曼帝国殖民地化和伊斯兰化最严重的地区之一。17世纪后半期，当奥地利军队战胜奥斯曼帝国军队，进驻塞尔维亚和马其顿的时候，1689年10月在马其顿东北部爆发了卡尔波什领导的反对奥斯曼帝国统治的起义。经过一个多月的战斗，奥斯曼帝国军队调集其他地区的兵力击退了奥军的进攻，镇压了起义。卡尔波什被奥斯