隋唐时代的中西交通由于帝国的统一而更为便利。在陆路，裴矩（约547～627）是隋唐时代中原地区与西域关系的开拓者。他所著《西域记》三卷是研究西域关系史的重要文献，虽然已经亡佚，但有关内容仍保存在《隋书·西域传》里。其中记载了从甘肃敦煌西至地中海（西海）的三条道路：北道从伊吾经东罗马至里海；中道从高昌，经罗布泊、焉耆，越葱岭至波斯而到达西海；南道从鄯善，经于阗、吐火罗至北婆罗门，最后到达西海。隋代西部疆界在塔里木河之东，其时为西突厥的势力范围。由于裴矩的经营西域，保证了丝路的畅通，隋炀帝时西域30余国胡商到长安和洛阳经商。隋代长安的“四方馆”就是招待四方宾客及互市贸易的机构。唐代西部的疆域远远超过了此前的任何时代，公元7世纪的西部边疆在咸海附近。为了保证中西交通畅达无阻，巩固唐朝在西域的统治，唐太宗时期设立了龟兹、于阗、疏勒和碎叶四个军事重镇（有一种看法认为碎叶应为焉耆）；唐高宗时期击败西突厥，巩固了唐在中亚地区的统治。唐高宗显庆三年（658年）于统辖地区设置大宛等都督府，后来又置月氏都督府、波斯都督府等。公元651年，大食灭波斯萨珊王朝，王子卑路斯投唐，授波斯都督府都督。于是，唐朝与大