1941年6月22日，希特勒德国单方面撕毁《苏德互不侵犯条约》，入侵苏联，苏联卫国战争开始。战争初期，白俄罗斯军区的红军在白俄罗斯与敌人进行了两个多月的艰苦战斗，展开了著名的布列斯特要塞保卫战，明斯克、莫吉廖夫、维捷布斯克和戈梅利保卫战，挫败了德国法西斯的“闪电战”计划。这年9月初，德军侵占了白俄罗斯。在德军占领期间，白俄罗斯人民同德寇进行英勇顽强的斗争，有110万人参加红军，全国各地有1255个游击队和小组（37.4万人）奋起抗敌。1943年秋，苏联红军开始反攻。9月，开进白俄罗斯。1944年初解放了东白俄罗斯。7月3日，白俄罗斯首都明斯克解放。7月底，白俄罗斯全境解放。1945年5月8日，德国宣布无条件投降。在第二次世界大战和卫国战争期间，白俄罗斯蒙受了巨大损失：白俄罗斯约有220多万人牺牲（占全国人口的1/4）；209座城镇、9200多个乡村被烧毁；几乎全部工厂、集体农庄、国营农场、学校和医院都遭到严重破坏。据统计，经济损失共计750亿卢布。从1945年10月24日起，白俄罗斯成为联合国成员国，并是联合国创始成员国之一。